Avances en el tratamiento de cáncer de próstata resistente a la castración: énfasis en nuevas terapias hormonales / Advances in the treatment of castration-resistant prostate cancer: emphasis in new hormonal therapies

Prostate cancer represents the second cancer-related cause of death in North American and Chilean men. The main treatment for incurable stages of disease is surgical or pharmacological castration. However, with time and despite the addition of anti-androgens, the disease progresses to a clinical state that has been commonly referred to as “hormone refractory”. In recent years, the concept of hormone refractoriness has been challenged and replaced by “castration resistance”, acknowledging that further and optimal hormonal manipulation can be attained, beyond achieving testosterone levels at castration range. The purpose of this review is to summarize the recent therapeutic breakthroughs in the management of metastatic castrate resistant prostate cancer (mCRPC), with greater emphasis in the newer hormonal therapy agents such as Abiraterone and Enzalutamide. Future combination and sequential treatment strategies are contextualized in the current era of personalized cancer medicine and genomic characterization of prostate cancer.

Alelotipificación en cáncer de testículo / Alelotypification in testicular cancer

Los marcadores tumorales existentes (alfafetoproteína y gonadotrofina coriónica humana) son patrones indirectos y no están expresados en todos los tumores testiculares (TT) por lo que no permiten una confiabilidad absoluta. Por esto, creemos que la identificación de los genes involucrados en la iniciación y progresión de TT es importante. El estudio del genoma humano (GH) ha ayudado a la identificación de la mayoría de los genes supresores (GS) de tumores descubiertos (p53,VHL,APC,CDKN2,RB). Para lograr detectarlos, se identifican las regiones cromosomales con alta frecuencia de deleciones (AFD) y mediante su estudio sistemático se puede identificar si existen GS involucrados. El objetivo de este trabajo es el estudio del GH(alelotipificación) mediante la amplificación por PCR de secuencias de bases repetidas polimorfas, que se encuentran distribuidas a lo largo del GH. Se seleccionaron 50 casos de TT del tipo seminoma puro y se microdisecó DNA de tejido tumoral y normal en TT. Este material fue amplificado mediante PCR, posteriormente se amplificaron mediante primers conocidos, secuencias cromosómicas determinadas de los sitios cromosomales con altas frecuencias de LOH y MSI buscando zonas calientes. Después de identificadas las regiones hot del mapa cromosómico, se acotó el estudio a los cromosomas 5 y 12. Se utilizaron 12 marcadores, para franquear zonas específicas del 5 y 12, donde encontramos previamente la mayor frecuencia de LOH. Un completo estudio de alelotipificación de alta densidad en los diferentes tipos histológicos de TT permitió detectar una AFD y LOH en cromosomas 12 y 5, detectándose que 47 de 50 casos de seminoma presentan algún marcador con inestabilidad genética en estas zonas, un 78 por ciento de los tumores estudiados (38/50) presentan más de 3 marcadores con inestabilidad. Al franquear las regiones específicas, la frecuencia de inestabilidad (FI) aumenta significativamente en el brazo p de ambos cromosomas. A la luz de los resultados concluimos que existe una FI significativamente alta en los cromosomas 5 y 12, lo que sugiere que en alguna región cercana del brazo corto de estos, se puede encontrar algún GS. Este gen se encontraría posiblemente inactivo, dado que la FI aumenta al cercar el área, lo que hace pensar en un rol supresor. Este es el primer estudio que logra identificar las zonas de inestabilidad cromosomal más frecuentes del TT y ahora realizaremos el estudio de baja densidad con la intención de encontrar este gen.

Mismatch repair genes en canceres testiculares / Mismatch repair genes in testicular neoplasms

La caracterización inmunohistoquímica de hMSH2 y hMLH1 puede entregar importante información en la caracterización de los tumores testiculares. Su interpretación posterior puede ser fundamental para entender la etiopatogenia de este cáncer. El objetivo de este trabajo es lograr la caracterización inmunohistoquímica de los genes de reparación hMSH2 y hMLH1 en los diferentes subtipos de tumores testiculares. Se seleccionaron 180 casos de cánceres testiculares desde el archivo de Anatomía Patológica del Hospital Clínico de la Universidad Católica. Para el análisis IHQ se empleó una técnica estandarizada y utilizada en estudios previos.El análisis IHQ demostró que este gen tiene un patrón de expresión nuclear tanto para hMLH1 como parahMSH2, así también hMLH1 tiene un patrón de expresión uniforme alto en las células germinales premeióticas que no se describe para hMSH2. En las células normales la expresión de hMSH2 fue mínima a baja. El gen hMLH1 tiene un patrón variado de expresión, pero en un 71 porciento de los cánceres tiene una expresión moderada a alta. La expresión de hMSH2 se ve altamente expresada en todos los tipos de tumores testiculares, pero es de alto grado de expresión especialmente en los seminomas. Ambos genes se expresan en un 100 por ciento en los teratomas. Creemos a la luz de estos resultados preliminares, que ambos genes juegan un rol en la reparación del DNA dañado en los tumores testiculares, el que sería muy importante en evitar la progresión tumoral, manteniendo un grado de diferenciación alta en los tumores, en la medida que se pierde la actividad del gen, los tumores pueden ser más indiferenciados, aumentando su agresividad. Los tumores más diferenciados y menos agresivos tienen un patrón de expresión para ambos genes mayor que el de los tumores más agresivos.

Análisis inmunohistoquímico de los genes de reparación en cáncer testicular / Immunohystochemical analysis of the mismatch repair genes in testicular cancer

Las lesiones del DNA que permiten las mutaciones son más frecuentemente las modificaciones, pérdidas o errores en la incorporación de nucleótidos, sin embargo, numerosas vías enzimáticas permiten la reparación de estos errores. La mejor vía de reparación descrita actualmente es a través de los genes de reparación del sistema del mismatch repair genes(MMR).Se seleccionó entre el material anatomopatológico del Departamento de Anatomía Patológica de la Universidad Católica de Chile, 118 casos de tumores testiculares, de los distintos tipos histológicos que tuvieran un seguimiento clínico completo. La fecha de la cirugía testicular fue realizada entre enero de 1995 y diciembre de 1999. Todas las muestras fueron sometidas a estudio inmuno histoquímico (IHQ)para hMLH1 y hMSH2. Creemos que ambos genes se encuentra altamente expresados en los tumores localizados y su grado de expresión disminuye conforme el tumor es más avanzado (más indiferenciado). Esta observación nos permite plantear que tal vez estos genes son capaces de actuar en las primeras fases de la tumorogénesis. En resumen, el análisis IHQ aparece como una herramienta útil para ver la expresión de hMSH2 y hMLH1 en tumores testiculares, especialmente cuando se correlaciona con elementos pronóstico, entendiendo sinduda que el desarrollo de los tumores es multifuncional.

Análisis molecular de los genes de reparación en cáncer testicular / Mollecular analysis of the mismatch repair genes in testicular cancer

La transmisión completa y sin errores de la información genética es la base de la supervivencia y perpetuación de la célula, los organismos y las especies. Las células tienen incorporados un gran número de mecanismos que aseguran la transmisión fiel del material genético de una generación celular a la siguiente,evitando la aparición de genotipos que puedan ser perjudiciales para el organismo.El objetivo de este trabajo es determinar la frecuencia de inestabilidad microsatélite en los tumores testiculares, correlacionando esta variable con estadío tumoral, pronóstico y sobrevida y grado de expresión de hMLH1 y hMSH2.La detección de inestabilidad microsatélite en los cánceres con baja expresión inmunohistoquímica (IHQ)de hMLH1 y hMSH2 es significativamente más alta en comparación con aquellos cánceres con alta expresiónde los genes (p<0,05). Un 83 por ciento de los tumores estudiados presenta más de un marcador con inestabilidad. Los datos muestran que aquellos enfermos que tienen más de 4 marcadores con inestabilidad presentan una mayor frecuencia de recidiva tumoral y muerte cáncer específica. (p=0,01 y p=0,04).Un 8,9 porciento de los tumores testiculares muestran una alta frecuencia de MSI y bajo grado de expresión IHQ.Son precisamente estos tumores los que tienen un peor pronóstico en cuanto a recidiva, estadío avanzado al momento del diagnóstico y muerte cáncer específica. (p<0,05)...